Equipe de pesquisadores descobriu, em 2015, que terapia para artrite reumatoide pareceu reduzir o risco do mal de Alzheimer em 64%; empresa afirma que medicamento não se mostrou promissor por não atingir diretamente o tecido cerebral.

Uma equipe de pesquisadores dentro da Pfizer fez uma surpreendente descoberta em 2015: a terapia para artrite reumatoide da empresa Enbrel, um poderoso medicamento anti-inflamatório, pareceu reduzir o risco do mal de Alzheimer em 64%.

Os resultados vieram de uma análise de centenas de milhares de pedidos de seguro. Verificar se o medicamento realmente teria esse efeito nas pessoas exigiria um caro teste clínico – e após vários anos de discussões internas, a Pfizer optou por não investigar mais e não divulgar os dados, confirmou a empresa.

esquisadores da divisão de inflamatórios e imunologia da empresa pediram à Pfizer para conduzir um teste clínico em milhares de pacientes, que eles estimam custaria US$ 80 milhões, para ver se o sinal contido nos dados era real, de acordo com um documento interno da empresa obtido pelo The Washington Post.

“O Enbrel poderia potencialmente prevenir, tratar e retardar a progressão do mal de Alzheimer”, disse o documento, uma apresentação de slides do PowerPoint que foi preparada para revisão por um comitê interno da Pfizer em fevereiro de 2018.

A empresa disse ao The Post que decidiu durante seus três anos de revisões internas que o Enbrel não mostrou ser promissor na prevenção do Alzheimer porque o medicamento não atinge diretamente o tecido cerebral. Considerou ser baixa a probabilidade de um ensaio clínico bem-sucedido. Uma síntese de suas descobertas estatísticas, preparadas para publicação externa diz, não atende aos seus “rigorosos padrões científicos”.

A ciência foi o único fator determinante contra avançarmos, disse o porta-voz da empresa, Ed Harnaga.

Da mesma forma, a Pfizer disse que optou pela publicação de seus dados por causa das dúvidas a respeito dos resultados. A publicação da informação pode levar cientistas a um caminho que não é válido.

As deliberações da Pfizer, que anteriormente não foram divulgadas, oferecem uma rara oportunidade na frustrante busca por tratamentos de Alzheimer dentro de uma das maiores empresas farmacêuticas do mundo. Apesar de bilhões gastos em pesquisa, o mal de Alzheimer continua a ser uma doença teimosamente prevalente, sem prevenção ou tratamento efetivo.

Alguns cientistas de fora discordam da avaliação da Pfizer de que estudar o potencial do Enbrel na prevenção de Alzheimer é um beco científico sem saída. Em vez disso, eles dizem, poderia conter pistas importantes para combater a doença e retardar o declínio cognitivo em seus estágios mais iniciais.

A Pfizer compartilhou os dados em particular com pelo menos um cientista proeminente, mas pesquisadores externos contatados pelo The Post acreditam que a Pfizer também deveria pelo menos ter publicado seus dados, tornando as descobertas disponíveis aos pesquisadores.

“Claro que deveriam. Por que não?”, Disse Rudolph Tanzi, um dos principais pesquisadores de Alzheimer e professor da Harvard Medical School e do Massachusetts General Hospital.

“Seria benéfico para a comunidade científica ter esses dados”, disse Keenan Walker, professor assistente de medicina do Johns Hopkins que estuda como a inflamação contribui para a doença de Alzheimer. “Sejam os dados positivos ou negativos, isso nos dá mais informações para tomar decisões mais bem informadas.”

Discussões internas sobre possíveis novos usos de medicamentos são comuns em empresas farmacêuticas. Nesse caso, as deliberações da Pfizer mostram como as decisões tomadas pelos executivos da indústria – que, em última análise, são responsáveis perante os acionistas – podem ter um impacto que vai muito além das salas de diretoria das empresas.

Quando as deliberações sobre o Enbrel terminaram no início do ano passado, a Pfizer estava abandonando a pesquisa de Alzheimer. Anunciou em janeiro de 2018 que estaria encerrando sua divisão de neurologia, onde os tratamentos de Alzheimer foram explorados e demitiu 300 funcionários.

Enquanto isso, venceu o prazo da patente do Enbrel. Os lucros diminuem à medida que a concorrência dos genéricos surge, diminuindo os incentivos financeiros para novas pesquisas sobre o Enbrel e outras drogas de sua classe.

“Estou muito frustrado com a coisa toda”, disse Clive Holmes, professor de psiquiatria biológica da Universidade de Southampton, na Grã-Bretanha, que recebeu apoio da Pfizer para pesquisa do Enbrel para o mal de Alzheimer, em um estudo separado em 2015 com 41 pacientes, que se mostraram inconclusivos.

Ele disse que a Pfizer e outras empresas não querem investir pesadamente em novas pesquisas e depois ter seus mercados afetados pela concorrência dos genéricos.

As forças de mercado mais amplas, que segundo os críticos desencorajaram a Pfizer de investir nos testes clínicos de Alzheimer, estão enraizadas no “ciclo de vida” de Enbrel, o período de 20 anos de exclusividade de patentes quando um fabricante de marca obtém lucros monopolísticos sobre um medicamento. Pelos padrões do mercado, o Enbrel é relativamente antigo, com aprovação do FDA para artrite reumatoide desde 1998. Ele também foi aprovado para tratar psoríase.

A Pfizer obteve direitos para comercializá-lo globalmente ao adquirir a farmacêutica Wyeth em 2009. Mas o Enbrel, que rendeu à Pfizer US$ 2,1 bilhões em 2018, agora enfrenta a concorrência dos genéricos.

As empresas farmacêuticas costumam ser criticadas por estender a vida de patente de uma droga – e conquistar novos lucros – apenas ajustando a molécula de um medicamento ou mudando o método de aplicação no corpo. Mas é um complicado para uma empresa receber aprovação para usar um medicamento para uma doença completamente diferente, disse Robert Field, professor de direito e gestão de saúde na Universidade de Drexel.

“Nossas leis de patentes não dão os incentivos apropriados”, disse Field. “Uma terapia medicamentosa para o início do mal de Alzheimer” seria uma dádiva para os pacientes americanos, por isso devemos fazer tudo que pudermos como país para incentivar o desenvolvimento de tratamentos. É frustrante uma oportunidade perdida”.

Com o fim da vida útil do Enbrel, a Pfizer introduziu um novo medicamento para artrite reumatoide, o Xeljanz, que funciona de maneira diferente do Enbrel. A Pfizer coloca seus esforços de marketing por trás do novo tratamento. Enquanto a receita do Enbrel diminui, a do Xeljanz cresce. A patente do Xeljanz expira em 2025 nos Estados Unidos e 2028 na Europa, de acordo com as divulgações públicas da Pfizer. A droga está a caminho de faturar mais bilhões com a Pfizer a cada ano em futuro próximo.

Apostar dinheiro em um teste clínico do Enbrel para uma doença totalmente diferente, especialmente quando a Pfizer tinha dúvidas sobre a validade de sua análise interna, fazia pouco sentido comercial, disse um ex-executivo da Pfizer ciente do debate interno e que pediu anonimato ao discutir assuntos internos da Pfizer.

“Provavelmente era um desenvolvimento de medicamentos de alto risco, muito caro e de muito longa duração, fora da estratégia”, disse o ex-executivo.

Outro ex-executivo, que também falou sob condição de anonimato para discutir as operações da Pfizer, disse que a Pfizer praticamente não ofereceu nenhuma explicação interna por ter optado por novas investigações no início de 2018, quando o debate interno terminou.

“Acredito que o argumento financeiro é que não se ganhará dinheiro com isso”, disse o segundo ex-executivo.

As empresas farmacêuticas frequentemente são ironizadas por não divulgar totalmente os efeitos colaterais negativos de seus medicamentos. O que acontece quando o caso é o oposto? Que obrigação uma empresa tem de divulgar informações potencialmente benéficas sobre um medicamento, especialmente quando os benefícios em questão podem melhorar as perspectivas de tratamento do Alzheimer, doença que aflige pelo menos 500 mil novos pacientes por ano?

Um especialista em ética médica argumentou que a Pfizer tem a responsabilidade de divulgar descobertas positivas, embora não seja tão forte quanto a obrigação de divulgar descobertas negativas.

“Ter adquirido o conhecimento, recusando-se a revelá-lo àqueles que podem agir, esconde um benefício potencial e, assim, provavelmente prejudica aqueles em risco de desenvolver Alzheimer, impedindo a pesquisa”, disse Bobbie Farsides, professora de ética clínica e biomédica. em Brighton e Sussex Medical School, perto de Brighton, Inglaterra.

Outro especialista em ética em cuidados de saúde alertou que a demanda pela divulgação de medicamentos deve permanecer focada nas informações coletadas durante os ensaios clínicos.

“É preciso traçar alguns limites, e dizer que nem toda informação deve ser compartilhada com outros”, disse Marc Rodwin, professor de direito da Escola de Direito da Universidade de Suffolk, em Boston.

A Pfizer comercializa o Enbrel fora da América do Norte. Outra empresa farmacêutica, a Amgen, que detém os direitos de comercializar o Enbrel nos Estados Unidos e no Canadá, diz que sabia dos dados da Pfizer e decidiu também que os resultados são pouco promissores. A Amgen disse que os fatores de mercado não tiveram papel em suas deliberações.

“Infelizmente, nosso trabalho exploratório não produziu resultados fortes o suficiente para justificar mais estudos”, disse a Amgen.

Às vezes, os médicos prescrevem medicamentos para usos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration. Mas nenhum dos especialistas entrevistados para esta reportagem disse que esse uso “off-label” (quando a indicação do profissional diverge do que consta na bula) do Enbrel seria apropriado para o mal de Alzheimer, por causa da natureza limitada dos dados até agora.

O papel da inflamação do cérebro na doença de Alzheimer tem recebido recentemente maior atenção entre os acadêmicos após o fracasso de várias drogas experimentais que visavam o acúmulo de placas no tecido cerebral. Em 2016, pesquisadores das universidades de Dartmouth e Harvard publicaram um estudo sobre dados de pedidos de seguros – semelhante aos resultados internos da Pfizer – que mostraram um potencial benefício do Enbrel. O Enbrel “mostra-se promissor como um potencial tratamento” para Alzheimer, segundo o estudo.

A análise da Pfizer sobre os potenciais benefícios do Enbrel no cérebro surgiu da divisão de imunologia e doenças inflamatórias da empresa, baseada em um grande complexo de escritórios da Pfizer em Collegeville, Pensilvânia.

Estatísticos em 2015 analisaram dados reais mundiais, centenas de milhares de pedidos de seguro médico envolvendo pessoas com artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias, de acordo com o PowerPoint da Pfizer, obtido pelo The Post.

Eles dividiram esses pacientes anônimos em dois grupos iguais de 127 mil cada, um dos pacientes com diagnóstico de Alzheimer e um dos pacientes sem. Então eles verificaram o tratamento com o Enbrel. Havia mais pessoas, 302, tratadas com Enbrel no grupo sem diagnóstico de Alzheimer. No grupo com Alzheimer, 110 foram tratados com o Enbrel.

Os números podem parecer pequenos, mas foram espelhados na mesma proporção em que os pesquisadores verificaram as informações de sinistros de seguro de outro banco de dados. A equipe da Pfizer também produziu números semelhantes para o Humira, um medicamento comercializado pela AbbVie que funciona como o Enbrel. Os resultados positivos também apareceram quando analisados para “perda de memória” e “comprometimento cognitivo leve”, indicando que o Enbrel pode ter benefícios para o tratamento dos estágios iniciais do mal de Alzheimer.

Um ensaio clínico para provar a hipótese levaria quatro anos e envolveria 3.000 a 4.000 pacientes, de acordo com o documento da Pfizer que recomendou um teste.

O Enbrel reduz a inflamação, visando uma proteína específica chamada TNF-a. A Pfizer alega que a análise de dados foi adicionada a um corpo crescente de evidências de que o TNF-a no corpo tem o potencial de prevenir o Alzheimer, disse Holmes, professor de psiquiatria biológica da Universidade de Southampton.

Holmes está entre os poucos pesquisadores que conseguiram acessar os dados da Pfizer; ele ganhou a permissão da empresa para usá-lo em um pedido de subsídio para um pequeno ensaio clínico que conduz na Inglaterra.

“Se é verdade, realmente, se você fez isso em um ambiente de teste clínico, é enorme – seria maciço”, disse Holmes. “É por isso que é tão extraordinário.”

Um motivo para cautela: outra classe de terapias anti-inflamatórias, denominadas anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), não mostrou efeito contra o mal de Alzheimer de leve a moderado em vários ensaios clínicos há uma década. Ainda assim, um acompanhamento a longo prazo de um desses estudos indicou um benefício se o uso de AINEs começou quando o cérebro ainda estava normal, sugerindo que o timing da terapia poderia ser fundamental.

A Pfizer disse que também está cética porque o Enbrel tem apenas um efeito limitado no cérebro. A molécula do Enbrel é muito grande para passar pela “barreira hematoencefálica” e atingir diretamente o TNF-a no tecido cerebral, disse a empresa.

No entanto, os pesquisadores de Alzheimer acreditam que a inflamação fora do cérebro – chamada inflamação periférica – tem sua influência sobre a inflamação no cérebro.

“Há muitas evidências sugerindo que a inflamação periférica ou sistêmica pode ser um fator determinante do mal de Alzheimer”, disse Walker, pesquisador do Johns Hopkins. É uma hipótese justa que o combate à inflamação fora do cérebro com o Enbrel terá um efeito semelhante dentro o cérebro, ele disse.

“Eu não acredito que o Enbrel precisaria atravessar a barreira hematoencefálica para modular a resposta imunológica e inflamatória dentro do cérebro”, disse Walker.

“Há evidências crescentes de que a inflamação periférica pode influenciar a função cerebral”, disse o reumatologista Christopher Edwards, da Universidade de Southampton, na Grã-Bretanha.

“É importante que isso seja publicado e caia no domínio público”, acrescentou Edward sobre os dados da Pfizer. “É preciso que isso esteja lá fora”. / TRADUÇÃO DE CLAUDIA BOZZO